Zusammenfassung
Wie bei Menschen steigt auch bei Katzen der Diabetes mellitus. Der felinen Diabetes mellitus gilt als geeignetes Modell für den menschlichen Typ-2-Diabetes. Wir untersuchten das Ausmaß und den Zeitpunkt der Insulinunterdrückung bei induzierter Hyperglykämie und deren Beziehung zu plasmatischen und Harnketonen sowie zu pankreatischen Inselinsulinen. IGF-I wird als Schutzmechanismus diskutiert, aber wenig ist über seine Rolle bei Diabetes im Allgemeinen und seine spezifische Lokalisierung in den feline Pankreasinseln bekannt. Dreizehn gesunde, erwachsene Katzen wurden in 2 Gruppen eingeteilt und für 42 Tage mit Glukose infundiert, um ihren Blutzuckerspiegel auf einem hohen oder moderaten Niveau zu halten, was zu einer Unterdrückung der Insulinsekretion führte. Nach anfänglichem Anstieg sanken die Insulinspiegel auf den Ausgangswert, waren jedoch nach 6 Wochen Glukoseinfusion immer noch in sehr geringem Maße im Blut nachweisbar und stiegen dann nach einer 3-wöchigen Erholungsphase an. Während IGF-I bei gesunden Katzen hauptsächlich in den Glucagonzellen lokalisiert war, war es bei Hyperglykämie-Herausforderungen 3 Wochen nach Beendigung der Infusion besonders in den β-Zellen ausgeprägt. Sechs von acht Katzen, die Glukosetoxizität entwickelten, wurden nach 3–4 Wochen ketonurisch. Eine ausgeprägte Lipämie trat etwa 1 Woche vor der Ketonurie auf. Ketonurische Katzen benötigten 1–2 Wochen Insulintherapie nach der Infusion, bis sich die β-Zellen erholt hatten. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass Ketoazidose und Hyperlipidämie bei diabetischen Katzen mit einem Glukosespiegel von 30 mmol/L wahrscheinlich auftreten, insbesondere nach ⩾2 Wochen. Drei Wochen nach Beendigung der Infusion trat eine klinische und morphologische Erholung auf. Wir schlagen eine lokale protektive Wirkung von IGF-I vor, um das Überleben und die Insulinproduktion im hyperglykämischen Zustand und während der Erholungsphase zu unterstützen.
Einleitung
Diabetes mellitus ist eine häufige Erkrankung bei Hauskatzen und wurde auch als wertvolles Modell für Typ-2-Diabetes beim Menschen vorgeschlagen, da der feliner Diabetes verschiedene Ähnlichkeiten aufweist, wie z.B. durch Fettleibigkeit induzierte Insulinresistenz, beeinträchtigte β-Zellfunktion und verringerte Anzahl von β-Zellen. Die Zerstörung der pankreatischen β-Zellen wird hauptsächlich durch chronische Hyperglykämie verursacht, die zu β-Zellschäden und unterdrückter Insulinsekretion führt. So wurde beispielsweise berichtet, dass eine 10-tägige anhaltende Hyperglykämie bei gesunden Katzen zu einer deutlichen Unterdrückung der Insulinsekretion und einer höheren Anzahl apoptotischer β-Zellen führte. Ein besseres Verständnis der Auswirkungen einer persistenteren Hyperglykämie auf Blutzucker- und Insulinkonzentrationen sowie auf die lokale Insulinzellmorphologie würde daher zum Verständnis der Krankheit sowohl beim Menschen als auch bei Katzen beitragen.
IGF-I ist strukturell ähnlich wie Insulin und ist ebenfalls an der physiologischen Regulation von Nährstoffaufnahme, Stoffwechsel und Gewebewachstum beteiligt und trägt somit zum komplexen Gleichgewicht von Anabolismus und Verbrauch bei. Dieses Gleichgewicht kann im Zustand der Fettleibigkeit und des manifesten Diabetes mellitus gestört werden, wodurch IGF-I zu einem wichtigen Bestandteil wird, der im Rahmen der normalen Physiologie und des Diabetes berücksichtigt werden muss. IGF-I wurde in mehreren, bisher hauptsächlich kleinen, Studien an Typ-1- und 2-diabetischen Patienten verabreicht, wo es die Insulinsensitivität erhöhte und den Insulinersatzbedarf in beiden Patientengruppen senkte, jedoch traten häufig Nebenwirkungen auf. Es existieren interessante erste Hinweise auf eine antiapoptotische Rolle für IGF-I bei durch Zytokine verursachtem β-Zelltod in murinen isolierten Langerhans-Inseln, und veränderte, meist unterdrückte, IGF-I-Serumspiegel wurden bei diabetischen Katzen beobachtet, die auf den Bedarf an einer hohen Insulinversorgung in der Pfortader für die GH-Rezeptoren auf Hepatozyten zurückgeführt werden. Es ist jedoch nichts über die spezifische Lokalisierung von IGF-I in den Pankreasinseln der Katze bekannt, weder im gesunden noch im hyperglykämischen Zustand.
Es wurde berichtet, dass bei gesunden Katzen nach 10 Tagen anhaltender Hyperglykämie trotz deutlicher Unterdrückung der Insulinsekretion keine Zunahme von plasmatischen oder Harnketonen auftrat. Ketonurie, wie sie typischerweise mit einem Harnstreifentest nachgewiesen wird, ist bei unbehandelten diabetischen Katzen häufig und hilft bei der Diagnose von diabetischer Ketoazidose oder Ketoazidose. Diese Störungen entwickeln sich, wenn die Insulinsekretion abnimmt und die Glukosewerte ansteigen. Insulinopenie ermöglicht zwei wesentliche metabolische Veränderungen: (1) erhöhte Lipolyse mit erhöhter Verfügbarkeit von freien Fettsäuren und (2) gesteigerte hepatische Fettoxidation. Freie Fettsäuren werden in der Leber zu den Ketonkörpern Acetoacetat, Aceton und β-Hydroxybutyrat oxidiert. Ketonkörper ersetzen Glukose als alternative Energiequelle innerhalb der Zellen, und ein übermäßiger zirkulierender Ketongehalt führt zu Ketoazidose. Ketone erscheinen zuerst im Blut und dann, wenn die renale tubuläre Kapazität zur Rückresorption überschritten wird, im Urin. Begleitende Probleme, die die Insulinsensitivität verringern, wie Infektionen, tragen ebenfalls zur Ketoazidose bei. Während die Prozesse der Ketogenese biochemisch verstanden werden, sind die Beziehungen zwischen Ketonen im Blut und Urin und den Insulin- und Glukosekonzentrationen im Plasma schlecht definiert. Gegenwärtig ist nicht bekannt, wie lange Katzen hyperglykämisch oder insulinopenisch sein müssen, bevor Ketone in den Urin gelangen, oder welche Blutzuckerkonzentration erforderlich ist, bevor Ketonurie und Ketonomie auftreten. Dies ist von besonderer Bedeutung, da eine frühzeitige Erkennung und Behandlung von Ketose unerlässlich ist, um die Entwicklung einer diabetischen Ketoazidose zu verhindern und die Morbidität und Mortalität von Katzen mit Diabetes mellitus zu verringern. In dieser Studie untersuchten wir die Beziehungen zwischen dem Ausmaß und dem Zeitpunkt der Insulinkonzentrationsunterdrückung, wie sie bei Katzen mit induzierter chronischer Hyperglykämie beobachtet werden, und ihrer Beziehung zu plasmatischen und Harnketonen. Darüber hinaus untersuchten wir die Morphologie endokriner Inselzellen nach einer Herausforderung durch chronische Hyperglykämie und definierten erstmals die spezifische Lokalisierung von IGF-I in feline Langerhans-Inseln.
Abschnittsausschnitte
Probanden und Infusion
Dreizehn klinisch gesunde, erwachsene Mischlingskatzen mit normalen Ergebnissen des vereinfachten Glukosetoleranztests wurden an der School of Veterinary Science, The University of Queensland, St Lucia, Brisbane, Australien, untersucht. Kurz gesagt wurden die Katzen in 2 Gruppen eingeteilt und für 42 Tage mit Glukose infundiert, um ihren Blutzuckerspiegel entweder auf einem hohen (Durchschnitt 29 mmol/L; n = 8) oder moderaten (Durchschnitt 17,2 mmol/L; n = 5) Niveau zu halten.
Morphologie der Glucagon-produzierenden α-Zellen und der Insulin-produzierenden β-Zellen in den gesunden Langerhans-Inseln der Katze
In einigen Inseln gesunder Kontrollkatzen konnte eine mantelartige Anordnung der α-Zellen um die β-Zellen herum beobachtet werden, während auch eine stärker durchmischte Anordnung beider Zelltypen festgestellt wurde.
Gemessene Glukose- und Insulinkonzentrationen sowie klinische Bewertung der Katzen
Der Mittelwert aller gemessenen Blutzuckerkonzentrationen für die Dauer der Infusion betrug 29,0 ± 0,3 mmol/L in der Gruppe mit hoher Glukoseinfusion. Bei diesen Katzen betrug die höchste gemessene Insulinkonzentration während des Experiments im Mittel 282,9 ± 27,9 pmol/L.
Diskussion
In der vorliegenden Studie verwendeten wir Antiseren gegen Insulin und Glukagon, die zuvor für andere Säugetierarten etabliert worden waren, in Pankreasbiopsien der Hauskatze, um die Morphologie der endokrinen Inselzellen nach einer Hyperglykämie-Herausforderung in einem felinen hyperglykämischen Modell zu untersuchen. Die pankreatischen Inseln bei gesunden Katzen waren durch Zellen charakterisiert...
Danksagungen
Die Autoren danken Manfred Reinecke für die kontinuierliche Unterstützung und seine hervorragenden Beiträge zur Diabetesforschung und IGF-I-Phylogenie, die besondere Aspekte der Forschung hinzufügten. Die Autoren sind Janet Ainscow für die Unterstützung bei der Forschungsassistenz und der Tierpflege, Brian Bynon für die Probenanalyse, Joan Hendrikz für statistische Beratung und Lyn Knott für die Unterstützung bei Insulinmessungen dankbar. Wir danken auch für die Finanzierung durch die Australian Companion Animal Health Foundation.
